সাময়িকীতে প্রকাশিত সাম্প্রতিক এক পর্যালোচনায় ড কোষ, গবেষকরা সাম্প্রতিক অধ্যয়ন এবং ক্লিনিকাল ট্রায়ালগুলিকে একত্রিত করেন এবং ব্যাখ্যা করেন যা গ্লুকাগন-সদৃশ পেপটাইড 1 (GLP-1)-ভিত্তিক একাধিক অ্যাগোনিস্টের যান্ত্রিক ভিত্তি এবং উপকারী ফলাফলগুলিকে হাইলাইট করে। মূলত অ্যান্টি-টাইপ 2 ডায়াবেটিস (T2D) হস্তক্ষেপ হিসাবে বিকশিত, এই জৈব রাসায়নিকভাবে ইঞ্জিনিয়ারড ফার্মাসিউটিক্যাল হস্তক্ষেপগুলি ফার্মাকোলজিক্যালভাবে শরীরের অতিরিক্ত চর্বি নিরাময়ে দুর্দান্ত সাফল্য দেখিয়েছে, কিছু ক্ষেত্রে 20-30% চর্বি হ্রাস লক্ষ্য করা গেছে।
উপরন্তু, রক্তে শর্করার মাত্রা (ব্লাড সুগার), কিডনি রোগ, ফ্যাটি লিভার ডিজিজ এবং কার্ডিওভাসকুলার ফাংশন উন্নত করার সাথে সম্পর্কিত তাদের সুবিধাগুলি তাদের ঐতিহ্যবাহী ব্যারিয়াট্রিক সার্জারির একটি কার্যকর বিকল্প করে তোলে এবং স্থূলতার বিরুদ্ধে লড়াইয়ে একটি বড় চিকিৎসা অগ্রগতির আন্ডারস্কোর করে।
পুনঃমূল্যায়ন: স্থূলতা রূপান্তর: মাল্টিরিসেপ্টর ওষুধের অগ্রগতি. ইমেজ ক্রেডিট: MillaF/Shutterstock
পটভূমি
স্থূলতা, ক্লিনিক্যালি বডি মাস ইনডেক্স (BMI) > 35 kg/m হিসাবে সংজ্ঞায়িত2, অতিরিক্ত শরীরের চর্বি দ্বারা চিহ্নিত, আজ বিশ্বের সবচেয়ে চাপ জনস্বাস্থ্য সমস্যা এক. বিশ্ব স্বাস্থ্য সংস্থা (WHO) অনুমান করে যে 18 বছর বা তার বেশি বয়সী প্রাপ্তবয়স্কদের মধ্যে বর্তমান বিশ্বব্যাপী প্রকোপ 16%। সাম্প্রতিক দশকগুলিতে এই রোগের ঘটনা উদ্বেগজনক হারে বাড়ছে – 1975 থেকে 2014 সাল পর্যন্ত বিশ্ব জনসংখ্যার 4% থেকে 13% পর্যন্ত।
স্থূলতা টাইপ 2 ডায়াবেটিস (T2D), ক্যান্সার, কার্ডিওভাসকুলার ডিজিজ (CVD), ডিসলিপিডেমিয়া এবং সামগ্রিক মৃত্যু সহ দীর্ঘস্থায়ী অসংক্রামক রোগের উল্লেখযোগ্যভাবে বৃদ্ধির ঝুঁকির সাথে যুক্ত। করোনাভাইরাস ডিজিজ 2019 (COVID-19) এর মতো সংক্রামক রোগ থেকে জটিলতা বাড়াতে গবেষণা আরও তুলে ধরেছে। অতএব, জনস্বাস্থ্য ব্যবস্থার জন্য জনসংখ্যা-স্কেল ওজন নিয়ন্ত্রণ একটি জরুরি লক্ষ্য।
কয়েক দশকের গবেষণা সত্ত্বেও, সম্প্রতি পর্যন্ত, 5-8% স্বল্পমেয়াদী ওজন হ্রাসকে ওষুধ-স্বাধীন ওজন কমানোর হস্তক্ষেপের জন্য সোনার মান হিসাবে বিবেচনা করা হয়েছিল। দুর্ভাগ্যবশত, একটি সাম্প্রতিক মেটা-বিশ্লেষণ হাইলাইট হিসাবে, ঐতিহ্যগত ওষুধ এবং জীবনধারার হস্তক্ষেপের মাধ্যমে হারানো ওজনের 50% এবং 75% এরও বেশি দুই এবং পাঁচ বছরের মধ্যে পুনরুদ্ধার করা হয়, প্রাথমিকভাবে ওজন রক্ষা করার জন্য শরীরের প্রচেষ্টার কারণে এবং এটি অভ্যন্তরীণভাবে সংরক্ষণ করা হয়। শক্তির ইচ্ছা। তাই, অত্যধিক বডি মাস ইনডেক্স সহ রোগীরা প্রায়শই ক্লিনিকাল ওজন ব্যবস্থাপনা লক্ষ্য অর্জনের জন্য শেষ অবলম্বন হিসাবে ব্যারিয়াট্রিক সার্জারি (ব্যারিয়াট্রিক/মেটাবলিক সার্জারি) করে।
ওজন ব্যবস্থাপনায় গ্লুকাগন এবং ইনক্রিটিন হরমোনের ভূমিকা
1906 সালের প্রথম দিকে, চিকিত্সকরা লক্ষ্য করেছিলেন যে শিরায় প্রবেশের চেয়ে অন্ত্রের মাধ্যমে গ্লুকোজ শোষিত হওয়ার সময় গ্লুকোজ গ্রহণ উল্লেখযোগ্যভাবে বেশি ছিল। এটি অন্ত্র দ্বারা নিঃসৃত ইনসুলিন-উদ্দীপক হরমোন (ইনক্রেটিন) এর উপস্থিতি এবং ক্ষমতা দেখায়। যাইহোক, এটি 1973 এবং 1987 সাল পর্যন্ত ছিল না যে গ্লুকোজ-নির্ভর ইনসুলিনোট্রপিক পলিপেপটাইড (GIP) এবং গ্লুকাগন-সদৃশ পেপটাইড 1 (GLP-1) আবিষ্কৃত এবং বৈশিষ্ট্যযুক্ত।
এইভাবে, জিআইপি অ্যাডিপোজ টিস্যু রক্ত প্রবাহ, লিপিড জমা এবং ইনসুলিন-প্ররোচিত গ্লুকোজ গ্রহণে একটি অবিচ্ছেদ্য ভূমিকা পালন করতে দেখা গেছে। GLP-1, ঘুরে দেখা গেছে, ইনসুলিন নিঃসরণ নিয়ন্ত্রণ করে, গ্যাস্ট্রিক গতিশীলতা বাড়ায়, খাদ্য গ্রহণে বাধা দেয় এবং গ্লুকাগন নিঃসরণকে বাধা দেয়। গ্লুকাগন, প্রথম 1923 সালে আবিষ্কৃত হয়েছিল কিন্তু 1970 এর দশকের গোড়ার দিকে রাসায়নিকভাবে বৈশিষ্ট্যযুক্ত ছিল না, এটি একটি নিয়ন্ত্রক হরমোন হিসাবে চিহ্নিত করা হয়েছে যা ইনসুলিনের প্রভাবের বিরোধিতা করতে সক্ষম।
“এইভাবে, GLP-1/GIP অক্ষের শারীরবৃত্তীয় ভূমিকাগুলি T2D এবং পরবর্তী স্থূলতার চিকিত্সার জন্য এই অন্ত্রের হরমোনগুলিকে আকর্ষণীয় ড্রাগ লক্ষ্য করে তোলে৷ বিশেষ করে, GLP-1R অ্যাগোনিস্টগুলি শুধুমাত্র T2D এর চিকিত্সার জন্য নয় বরং চিকিত্সামূলক লক্ষ্য হিসাবে আবির্ভূত হয়েছে৷ এছাড়াও স্থূলতার জন্য একটি শক্তিশালী হাতিয়ার যা কার্ডিওভাসকুলার এবং নিউরোডিজেনারেটিভ রোগেও ভাল ফলাফল দেখিয়েছে।
GLP-1R অ্যাগোনিস্টের বিকাশ – একক রিসেপ্টর হস্তক্ষেপ
তার সারাংশ সত্ত্বেও ভিট্রোতে এবং ভিভোতে যদিও প্রাকৃতিক GLP-1-এর একটি অত্যন্ত সীমিত অর্ধ-জীবন রয়েছে (প্রায় 2-3 মিনিট), ফার্মাসিউটিক্যাল হস্তক্ষেপে এর ব্যবহার অধ্যয়নের দ্বারা ব্যাহত হয় যে অনুমান করে যে এমনকি অব্যাহত প্রশাসনের সাথে, সক্রিয় GLP-1 এর মাত্র 10% সিস্টেমিক সঞ্চালনে প্রবেশ করে এবং এমনকি কম তার লক্ষ্য অঙ্গ, মস্তিষ্কে পৌঁছায়।
তারপর থেকে, দেশীয় GLP-1-এর রাসায়নিক পরিবর্তন এই চ্যালেঞ্জকে অতিক্রম করেছে, এবং এক্সেনাটাইড, লিরাগ্লুটাইড, লিক্সিসেনাটাইড এবং অতি সম্প্রতি, সেমাগ্লুটাইড সহ বেশ কিছু GLP-1-প্রাপ্ত ওষুধ T2D এবং স্থূলতার চিকিত্সার জন্য নিয়ন্ত্রক অনুমোদন পেয়েছে। লক্ষণীয়, এই ওষুধগুলি 6.8% থেকে 14.9% বা তার বেশি ওজন হ্রাস করতে দেখা গেছে এবং ক্ষণস্থায়ী বমি বমি ভাব এই ধরনের হস্তক্ষেপের একটি সাধারণ পার্শ্ব প্রতিক্রিয়া।
একাধিক রিসেপ্টর অ্যাগোনিস্টের বিকাশ
একক-রিসেপ্টর GLP-1R হস্তক্ষেপের সাফল্যের সাথে, ভিভোতে মডেলটি খুঁজে পেয়েছে যে একক-অণু মাল্টি-রিসেপ্টর অ্যাগোনিস্টরা উল্লেখযোগ্যভাবে কম মাত্রায় উল্লেখযোগ্য ওজন হ্রাস এবং উন্নত গ্লুকোজ নিয়ন্ত্রণ অর্জনের জন্য গ্লুকাগনের জৈবিক বৈশিষ্ট্যগুলিকে কাজে লাগাতে পারে, যার ফলে GLP-1R এর গ্যাস্ট্রোইনটেস্টাইনাল পার্শ্ব প্রতিক্রিয়াগুলিকে সম্বোধন করা হয়।
“অন্ত্রের হরমোনের বিভিন্ন সংমিশ্রণ প্রাক-ক্লিনিক্যালভাবে অন্বেষণ করা হয়েছে, এবং তাদের মধ্যে বেশ কয়েকটি ক্লিনিকাল স্টাডিতে প্রবেশ করেছে, যার মধ্যে বিভিন্ন ডিগ্রী GLP-1R, GIPR এবং GCGR কার্যকলাপের সাথে একক-অণু পেপটাইডগুলি সবচেয়ে ক্লিনিক্যালি পরিপক্ক ড্রাগ প্রার্থীদের গঠন করে।
উল্লেখযোগ্য উদাহরণ এবং ভবিষ্যত গবেষণা
GLP-1R/GCGR সহ-অ্যাগোনিস্টরা SAR425899, Mazdutide, Cotadutide, NN9277 এবং ALT-801 সহ মাল্টি-রিসেপ্টর হস্তক্ষেপের ওষুধের প্রথম প্রজন্মের প্রতিনিধিত্ব করে। একই সময়ে, GLP-1R/GIPR সহ-অ্যাগোনিস্ট (যেমন MAR709) এবং “দ্বিতীয়-প্রজন্ম” মাল্টি-রিসেপ্টর অ্যাগোনিস্ট (যেমন তিরজেপাটাইড)ও তৈরি করা হয়েছে। Tirzepatide এর ক্লিনিকাল ট্রায়ালগুলি দেখিয়েছে যে 92% পর্যন্ত রোগীদের 20.9% এর অভূতপূর্ব ওজন হ্রাস পেয়েছে।
উপরে বর্ণিত দ্বৈত রিসেপ্টর অ্যাগোনিস্টদের রসায়ন এবং ডোজকে সূক্ষ্ম-সুর করার পাশাপাশি, বর্তমান গবেষণাটি স্থূলতাবিরোধী ফার্মাকোলজি গবেষণার পরবর্তী পদক্ষেপ হিসাবে GLP-1R/GIPR/GCGR ট্রায়াগোনিস্টদের সম্ভাব্যতা অন্বেষণ করে। চারটি ট্রায়াজিন (MAR423, retarglutide, SAR441225, এবং HM15211) তৈরি করা হয়েছে এবং বর্তমানে তাদের কার্যকারিতা এবং জৈব নিরাপত্তা যাচাই করার জন্য প্রিক্লিনিকাল ট্রায়াল চলছে।
উপসংহারে
মাল্টিরিসেপ্টর অ্যাগোনিস্টগুলিতে ইনক্রিটিন হাইপোথিসিস এবং সম্পর্কিত ফার্মাকোলজিকাল বিকাশের আবিষ্কার এবং প্রয়োগ স্থূলতা বিরোধী হস্তক্ষেপে অভূতপূর্ব অগ্রগতির দিকে পরিচালিত করেছে। Trizepatide, একটি GLP-1R/GIPR সহ-অ্যাগোনিস্ট, দীর্ঘমেয়াদী ওজন কমিয়ে প্রায় 20.9% অর্জন করেছে, যা ব্যারিয়াট্রিক সার্জারির মাধ্যমে অর্জিত 25-30% এর স্বর্ণের মানের সাথে তুলনীয়। ত্রিপক্ষীয় ওষুধের বর্তমান উন্নয়নগুলি এমন এক যুগের সূচনা করতে পারে যেখানে ফার্মাকোলজিকাল হস্তক্ষেপ কার্যকরভাবে অস্ত্রোপচারের প্রয়োজনীয়তা প্রতিস্থাপন করে, এমনকি গুরুতর স্থূল রোগীদের ক্ষেত্রেও।
জার্নাল রেফারেন্স:
- Kusminski, CM, Perez-Tilve, D., Müller, TD, DiMarchi, RD, Tschöp, MH, & Scherer, PE (2024)। স্থূলতা রূপান্তর: মাল্টিরিসেপ্টর ওষুধের অগ্রগতি। বিদ্যমান কোষ (ভলিউম 187, ইস্যু 15, পৃষ্ঠা। 3829–3853)। Elsevier BV, DOI – 10.1016/j.cell.2024.06.003, https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(24)00643-3
