প্রিয়ন রোগের চিকিৎসার জন্য নতুন আশা

ওষুধের বিকাশ প্রায়শই ধীরে ধীরে হয়: মৌলিক গবেষণা আবিষ্কার যা নতুন ওষুধের ভিত্তি প্রদান করে ক্লিনিকাল ট্রায়াল থেকে ব্যাপকভাবে ব্যবহৃত ওষুধ তৈরি করা পর্যন্ত, পুরো প্রক্রিয়াটি কয়েক দশক সময় নিতে পারে। কিন্তু বর্তমানে জীবন-হুমকির অসুস্থতার সাথে বসবাসকারী লোকেদের জন্য, দশকগুলি নাগালের বাইরে বলে মনে হতে পারে। সোনিয়া বল্লভ, ব্রড ইনস্টিটিউটের সিনিয়র গ্রুপ লিডার, তিনি একটি নিউরোডিজেনারেটিভ রোগ অধ্যয়ন করেন যা শেষ পর্যন্ত মারাত্মক – মারাত্মক পারিবারিক অনিদ্রা, একটি প্রিয়ন রোগ – যা তার বয়স বাড়ার সাথে সাথে তার বিকাশ প্রায় নিশ্চিত . বল্লভ এবং তার স্বামী, এরিক মিনিকেল, গবেষকদের দিকে ফিরে যান এই জানার পর যে বল্লভ একটি রোগ-সৃষ্টিকারী প্রিয়ন প্রোটিন জিন বহন করে এবং কোন কার্যকর চিকিত্সা নেই। দু'জন এখন ব্রড ইনস্টিটিউটে একটি ল্যাব চালাচ্ছেন যা এই রোগগুলি প্রতিরোধ এবং চিকিত্সা করতে পারে, তাদের সাফল্যের সময়সীমা অনুদান চক্র বা একাডেমিক প্রত্যাশার উপর ভিত্তি করে নয় বরং বল্লভের জেনেটিক কোডের উপর ভিত্তি করে।

এ কারণেই যখন বল্লভ হোয়াইটহেড ইনস্টিটিউটের সদস্য জোনাথন ওয়েইসম্যানের সাথে জুটি বেঁধেছিলেন, তখন তিনি আবিষ্কার করেছিলেন যে ওয়েইসম্যানের দল কঠোর পরিশ্রম করতে পছন্দ করে। দুই বছরেরও কম সময়ের মধ্যে, ওয়েইসম্যান, বল্লভ এবং তাদের সহযোগীরা CHARM নামক একটি আণবিক সরঞ্জামের একটি সেট তৈরি করেছে যা রোগ সৃষ্টিকারী জিনকে বন্ধ করতে পারে, যেমন প্রিয়ন প্রোটিন জিন, এবং সম্ভাব্যভাবে নিউরোডিজেনারেটিভ এবং অন্যান্য রোগের সাথে যুক্ত অন্যান্য প্রোটিনকে এনকোড করতে পারে। রোগ-সম্পর্কিত প্রোটিনের জন্য জিন, এবং তারা মানব রোগীদের জন্য ভাল প্রার্থী তৈরি করার জন্য এই সরঞ্জামগুলিকে পরিমার্জন করছে। যদিও গবেষকদের এখনও অনেক প্রতিবন্ধকতা অতিক্রম করতে হবে তাদের জানার আগে যে এই সরঞ্জামগুলি থেরাপিউটিক কিনা, দলটি এখন পর্যন্ত যে গতির সাথে তারা প্রযুক্তিটি তৈরি করেছে তাতে উৎসাহিত হয়।

শুরু থেকেই, সহযোগিতার মনোভাব ছিল আনুষ্ঠানিকতার জন্য অপেক্ষা করা নয়। একবার আমরা বুঝতে পেরেছিলাম যে আমরা দুজনেই এটি সম্পর্কে উত্তেজিত ছিলাম, এটি সব শুরু হয়েছিল। “

সোনিয়া বল্লভ, সিনিয়র গ্রুপ লিডার, ব্রড ইনস্টিটিউট

সহ-সংশ্লিষ্ট লেখক ওয়েইসম্যান এবং বল্লভ, সহ-প্রথম লেখক এডউইন নিউম্যান, ওয়েইসম্যানের গবেষণাগারের একজন স্নাতক ছাত্র এবং ওয়েইসম্যানের গবেষণাগারের পোস্টডক্টরাল ফেলো টেসা বার্টোজি, ” বিজ্ঞান জুন 27.

“হোয়াইটহেড ইনস্টিটিউট এবং ব্রড ইনস্টিটিউট একে অপরের পাশে অবস্থিত, এবং আমি উচ্চ অনুপ্রাণিত ব্যক্তিদের একটি গোষ্ঠীর জন্য গতি এবং নমনীয়তার সাথে একাডেমিক বিজ্ঞান এবং চিকিৎসা প্রযুক্তি অনুসরণ করার জন্য এর চেয়ে ভাল জায়গার কথা ভাবতে পারি না,” বলেছেন ম্যাসাচুসেটসের ওয়েইসম্যানও। প্রাদেশিক পলিটেকনিকের জীববিজ্ঞানের অধ্যাপক এবং হাওয়ার্ড হিউজেস মেডিকেল ইনস্টিটিউটের তদন্তকারী। “CHARMs নীরব রোগ জিনের সমস্যার একটি মার্জিত সমাধান, এবং তারা জেনেটিক ওষুধের ভবিষ্যতে একটি গুরুত্বপূর্ণ ভূমিকা পালন করার সম্ভাবনা রয়েছে।”

জেনেটিক রোগের চিকিৎসার জন্য, জিনকে লক্ষ্য করা দরকার

প্রিয়ন রোগ, যা স্নায়ুতন্ত্রের দ্রুত অবক্ষয় এবং মৃত্যু ঘটায়, বিকৃত প্রিয়ন প্রোটিনের কারণে ঘটে। এই বিকৃত প্রিয়ন প্রোটিনগুলি মস্তিষ্কে প্রভাবের একটি ক্যাসকেড তৈরি করে: ত্রুটিযুক্ত প্রিয়ন প্রোটিনগুলি অন্যান্য প্রোটিনকে বিকৃত করে, যা শুধুমাত্র সঠিকভাবে কাজ করা বন্ধ করে না বরং বিষাক্ত সমষ্টি তৈরি করে যা নিউরনগুলিকে হত্যা করে। প্রিয়ন রোগের সবচেয়ে পরিচিত প্রকার, যা সাধারণত পাগল গরু রোগ নামে পরিচিত, এটি সংক্রামক, তবে প্রিয়ন রোগের অন্যান্য রূপ স্বতঃস্ফূর্তভাবে ঘটতে পারে বা একটি ত্রুটিপূর্ণ প্রিয়ন প্রোটিন জিনের কারণে হতে পারে।

বেশিরভাগ ঐতিহ্যবাহী ওষুধ প্রোটিনের বিরুদ্ধে কাজ করে। যাইহোক, CHARM আরও বিস্তৃতভাবে কাজ করে, ত্রুটিপূর্ণ প্রোটিনের জন্য কোড করে এমন জিন বন্ধ করে যাতে প্রোটিন তৈরি না হয়। চার্ম এটি এপিজেনেটিক সম্পাদনার মাধ্যমে করে, ডিএনএ-তে রাসায়নিক ট্যাগ যোগ করে যা লক্ষ্য জিনকে বন্ধ বা নীরব করে। জিন সম্পাদনার বিপরীতে, এপিজেনেটিক সম্পাদনা অন্তর্নিহিত ডিএনএ পরিবর্তন করে না এবং জিন নিজেই অক্ষত থাকে। যাইহোক, জিন এডিটিং এর মত, এপিজেনেটিক এডিটিং স্থিতিশীল, অর্থাৎ CHARM দ্বারা বন্ধ করা জিন বন্ধ থাকা উচিত। এর মানে হল রোগীদের শুধুমাত্র একবার CHARM গ্রহণ করতে হবে, যেখানে প্রোটিন-টার্গেটিং ওষুধগুলি নিয়মিত সেলুলার প্রোটিনের মাত্রা পূরণ করা উচিত।

প্রাণী গবেষণা দেখায় যে সুস্থ প্রাপ্তবয়স্কদের জন্য প্রিয়ন প্রোটিন অপরিহার্য নয় এবং রোগের ক্ষেত্রে, এটি অপসারণ করা রোগের লক্ষণগুলিকে উন্নত বা এমনকি দূর করতে পারে। যারা এখনও উপসর্গ বিকশিত হয়নি তাদের জন্য, প্রোটিন অপসারণ সম্পূর্ণরূপে রোগ প্রতিরোধ করা উচিত। অন্য কথায়, এপিজেনেটিক এডিটিং জিনগত রোগের চিকিৎসার একটি কার্যকর উপায় হতে পারে, যেমন উত্তরাধিকারসূত্রে প্রাপ্ত প্রিয়ন রোগ। চ্যালেঞ্জ হল একটি নতুন ধরনের থেরাপি তৈরি করা।

সৌভাগ্যবশত, দলটির একটি ভাল চার্ম টেমপ্লেট ছিল: CRISPRoff নামে একটি গবেষণা টুল যা ওয়েইসম্যানের দল পূর্বে জিনকে নীরব করার জন্য তৈরি করেছিল। CRISPRoff CRISPR জিন-সম্পাদনা প্রযুক্তির বিল্ডিং ব্লক ব্যবহার করে, যার মধ্যে রয়েছে গাইড প্রোটিন Cas9 যা টুলটিকে আগ্রহের জিনের দিকে পরিচালিত করে। CRISPRoff মিথাইল গ্রুপ যোগ করে টার্গেট জিনগুলিকে নীরব করে, যা রাসায়নিক ট্যাগ যা জিনগুলিকে RNA তে প্রতিলিপি বা পড়তে বাধা দেয়, যার ফলে জিনটিকে প্রোটিন হিসাবে প্রকাশ করা থেকে বাধা দেয়। গবেষকরা যখন CRISPRoff-এর prion প্রোটিন জিনকে নীরব করার ক্ষমতা পরীক্ষা করেন, তখন তারা দেখতে পান যে এটি কার্যকর এবং স্থিতিশীল।

যাইহোক, CRISPRoff এর কিছু বৈশিষ্ট্য এটিকে ভালো থেরাপিউটিক প্রার্থী হতে বাধা দেয়। গবেষকদের লক্ষ্য CRISPRoff-এর উপর ভিত্তি করে একটি টুল তৈরি করা যা শুধুমাত্র মানুষের জন্য সমানভাবে কার্যকর নয়, বরং নিরাপদ, মস্তিষ্কে পৌঁছে দেওয়ার মতো যথেষ্ট ছোট, এবং ভুল জিনগুলিকে নীরব করার বা পার্শ্ব প্রতিক্রিয়া সৃষ্টি করার ঝুঁকি কমানোর জন্য ডিজাইন করা হয়েছে।

গবেষণা সরঞ্জাম থেকে ড্রাগ প্রার্থী

নিউম্যান এবং বার্টোজির নেতৃত্বে, গবেষকরা তাদের নতুন এপিজেনোম সম্পাদক ডিজাইন এবং প্রয়োগ করতে শুরু করেন। তাদের প্রথম যে সমস্যাটি সমাধান করতে হয়েছিল তা ছিল আকার, কারণ সম্পাদকটিকে প্যাকেজ করা এবং শরীরের নির্দিষ্ট কোষগুলিতে বিতরণ করার জন্য যথেষ্ট ছোট হতে হবে। মানব মস্তিষ্কে জিন সরবরাহ করা একটি চ্যালেঞ্জ; অনেক ক্লিনিকাল ট্রায়াল জিন বিতরণের বাহন হিসাবে অ্যাডেনো-সম্পর্কিত ভাইরাস (AAVs) ব্যবহার করে, কিন্তু এই ভাইরাসগুলি ছোট এবং শুধুমাত্র অল্প পরিমাণ জেনেটিক কোড ধারণ করতে পারে। CRISPRoff অনেক বড়; শুধুমাত্র Cas9-এর কোডই বেশির ভাগ জায়গা দখল করে নেয়।

ওয়েইসম্যানের ল্যাবের গবেষকরা Cas9 কে অনেক ছোট জিঙ্ক ফিঙ্গার প্রোটিন (ZFP) দিয়ে প্রতিস্থাপন করার সিদ্ধান্ত নিয়েছেন। Cas9 এর মতো, ZFP একটি গাইড প্রোটিন হিসাবে কাজ করতে পারে, DNA-তে সাইটগুলিকে লক্ষ্য করার জন্য গাইডিং টুল। জেডএফপিগুলি মানুষের কোষেও সাধারণ, যার অর্থ তারা ব্যাকটেরিয়া Cas9 এর চেয়ে কম নিজের বিরুদ্ধে প্রতিরোধ প্রতিক্রিয়া ট্রিগার করে।

এরপরে, গবেষকদের টুলটির অংশটি প্রকৌশলী করতে হয়েছিল যা প্রিয়ন প্রোটিন জিনকে নীরব করে। প্রাথমিকভাবে, তারা DNMT3A নামক একটি মিথাইলট্রান্সফেরেজ এনজাইমের (একটি অণু যা ডিএনএতে মিথাইল গ্রুপ যুক্ত করে) এর একটি অংশ ব্যবহার করেছিল। যাইহোক, এই টুলের জন্য প্রয়োজনীয় নির্দিষ্ট কনফিগারেশনে, অণু কোষের জন্য বিষাক্ত। গবেষকরা একটি বিকল্প সমাধানের দিকে মনোনিবেশ করেছেন: একটি চিকিত্সার অংশ হিসাবে DNMT3A বাইরে সরবরাহ করার পরিবর্তে, টুলটি কোষের নিজস্ব DNMT3A কে প্রিয়ন প্রোটিন জিনে নিয়োগ করে। এটি AAV ভেক্টরের ভিতরে মূল্যবান স্থান মুক্ত করে এবং বিষাক্ততা প্রতিরোধ করে।

গবেষকদেরও DNMT3A সক্রিয় করতে হবে। কোষে, DNMT3A সাধারণত নিষ্ক্রিয় থাকে যতক্ষণ না এটি নির্দিষ্ট চ্যাপেরোনের সাথে যোগাযোগ করে। এই ডিফল্ট নিষ্ক্রিয় অবস্থা জিনের দুর্ঘটনাজনিত মেথিলেশন প্রতিরোধ করে যা চালু থাকা দরকার। নিউম্যান DNMT3A চ্যাপেরোনের অংশগুলিকে একত্রিত করে এবং তাদের ZFP এর সাথে সংযুক্ত করে একটি উদ্ভাবনী সমাধান নিয়ে এসেছিলেন, যা তাদের প্রিয়ন প্রোটিন জিনে বহন করে। যখন একটি কোষের DNMT3A এই সংমিশ্রণের মুখোমুখি হয়, তখন এটি সক্রিয় হয়ে যায়, জিনকে নীরব করে।

“একটি বিষাক্ততা এবং আকারের দৃষ্টিকোণ থেকে, কোষের ইতিমধ্যে রয়েছে এমন প্রক্রিয়াগুলিকে কাজে লাগাতে এটি বোধগম্য হয়; এটি একটি সহজ, আরও মার্জিত সমাধান,” নিউম্যান বলেছিলেন। “কোষগুলি সর্বদা মিথাইলট্রান্সফেরেস ব্যবহার করে এবং আমরা মূলত তাদের একটি জিন বন্ধ করার জন্য কৌশল করি যা তারা সাধারণত চালু করবে।”

ইঁদুরের পরীক্ষায় দেখা গেছে যে ZFP-নির্দেশিত CHARM মস্তিষ্কের 80% এরও বেশি প্রিয়ন প্রোটিনকে নির্মূল করতে পারে, যেখানে পূর্ববর্তী গবেষণায় দেখা গেছে যে শুধুমাত্র 21% উন্নত উপসর্গ দূর করে।

এখন যেহেতু গবেষকরা জানতেন যে তাদের একটি কার্যকর জিন-নিস্তব্ধকারী এজেন্ট রয়েছে, তারা অফ-টার্গেট ইফেক্টের সমস্যা মোকাবেলার জন্য যাত্রা করেছে। CHARM জেনেটিক কোডটি একটি কোষে বিতরণ করা হলে তা অনির্দিষ্টকালের জন্য CHARM-এর কপি তৈরি করবে। যাইহোক, প্রিয়ন প্রোটিন জিনটি বন্ধ করার পরে, এটি করা কোন ভাল কাজ করেনি এবং শুধুমাত্র পার্শ্ব প্রতিক্রিয়া ঘটতে আরও সময় দেয়, তাই তারা টুলটি সামঞ্জস্য করে যাতে এটি প্রিয়ন প্রোটিন জিনটি বন্ধ করার পরে স্বয়ংক্রিয়ভাবে বন্ধ হয়ে যায়।

ইতিমধ্যে, ব্রড ইনস্টিটিউটের বিজ্ঞানী এবং সহযোগী বেঞ্জামিন ডেভারম্যানের ল্যাব থেকে একটি পরিপূরক প্রকল্প পুরো মস্তিষ্কের জিন ডেলিভারির উপর দৃষ্টি নিবদ্ধ করে এবং প্রকাশিত হয় বিজ্ঞান 17 মে, একটি নতুন গবেষণা CHARM প্রযুক্তিকে ক্লিনিকাল ট্রায়াল পর্যায়ের কাছাকাছি নিয়ে এসেছে। যদিও প্রাকৃতিকভাবে ঘটে যাওয়া AAV প্রকারগুলি পূর্বে মানুষের জিন থেরাপির জন্য ব্যবহার করা হয়েছে, তারা দক্ষতার সাথে প্রাপ্তবয়স্কদের মস্তিষ্কে প্রবেশ করতে পারে না এবং তাই পুরো মস্তিষ্কের রোগ যেমন প্রিয়ন রোগের চিকিৎসা করতে পারে না। ডেলিভারি সমস্যা সমাধানের জন্য, ডেভারম্যানের দল একটি AAV ভেক্টর ডিজাইন করেছে যা মস্তিষ্কে লোহা পরিবহনের জন্য একটি প্রাকৃতিক পথ ব্যবহার করে আরও দক্ষতার সাথে মস্তিষ্কে প্রবেশ করতে পারে। এই ধরনের ইঞ্জিনিয়ারড ভেক্টরগুলি CHARM-এর মতো থেরাপিগুলিকে বাস্তবের কাছাকাছি নিয়ে আসে।

এই সৃজনশীল সমাধানগুলির জন্য ধন্যবাদ, গবেষকদের কাছে এখন একটি অত্যন্ত দক্ষ এপিজেনেটিক সম্পাদক রয়েছে যা মস্তিষ্কে সরবরাহ করার জন্য যথেষ্ট ছোট এবং এটি কোষ সংস্কৃতি এবং প্রাণী পরীক্ষায় কম বিষাক্ততা এবং সীমিত অফ-টার্গেট প্রভাব প্রদর্শন করে।

“আমি এটির একটি অংশ হতে পেরে সম্মানিত; এত অল্প সময়ের মধ্যে মৌলিক গবেষণা থেকে থেরাপিউটিক অ্যাপ্লিকেশনগুলিতে যাওয়া খুবই বিরল,” বলেছেন বার্টোজি। “আমি মনে করি মূল বিষয় হল একটি অংশীদারিত্ব গড়ে তোলা যা উইসম্যান ল্যাবের টুল-বিল্ডিং অভিজ্ঞতা, বল্লভ এবং মিনিকেল ল্যাবগুলির রোগ সম্পর্কে গভীর বোঝাপড়া এবং জিন ডেলিভারিতে ডেভারম্যান ল্যাবের দক্ষতাকে কাজে লাগায়।”

ভবিষ্যতের দিকে তাকিয়ে

CHARM প্রযুক্তির সাথে প্রধান সমস্যাগুলি সমাধান করার পরে, দলটি ক্লিনিকাল ট্রায়ালের প্রয়োজন মেটাতে এটিকে আরও কার্যকর, নিরাপদ এবং সহজে তৈরি করার জন্য তার সরঞ্জামটিকে সূক্ষ্মভাবে তৈরি করছে। তারা টুলটিকে মডুলার করেছে যাতে এর পৃথক অংশগুলি প্রতিস্থাপন করা যায় এবং ভবিষ্যতের CHARMগুলিকে স্ক্র্যাচ থেকে প্রোগ্রাম করতে হবে না। CHARM বর্তমানে ইঁদুরের চিকিৎসা হিসেবে পরীক্ষা করা হচ্ছে।

মৌলিক গবেষণা থেকে ক্লিনিকাল ট্রায়ালের রাস্তা দীর্ঘ এবং ঘোরাঘুরির হয়েছে, এবং গবেষকরা জানেন যে বল্লভের মতো প্রিয়ন রোগ বা অনুরূপ জেনেটিক উপাদান সহ অন্যদের জন্য এটি একটি কার্যকর চিকিৎসা বিকল্প হয়ে উঠার আগে CHARM-এর এখনও কিছু পথ রয়েছে। যাইহোক, একটি শক্তিশালী চিকিত্সা নকশা এবং প্রতিশ্রুতিবদ্ধ পরীক্ষাগার ফলাফলের সাথে, গবেষকদের আশাবাদী হওয়ার ভাল কারণ রয়েছে। তারা তাদের প্রযুক্তির বিকাশের জন্য দাঁত ও পেরেকের কাজ চালিয়ে যাচ্ছে যাতে এটি রোগীদের জীবন বাঁচাতে পারে, একদিন নয়, যত তাড়াতাড়ি সম্ভব।